Zebrahalak segíthetnek a Bloom-szindróma tüneteinek enyhítésében

Adott két kutatás, az egyik a zebrahal (Danio rerio) ivari differenciálódásának részletes feltárását és megértését tűzte ki célul, a másik pedig egy autoszomális recesszív öröklődést mutató betegség, a Bloom-szindróma sejttani hátterének megismerésére, valamint tüneteit mérséklő hatóanyagok fejlesztésére törekszik. Látszólag semmi komplementer nincs a két említett kutatásban, a valóságban azonban az ELTE kutatói (Varga Máté csapata a Genetika Tanszékről, valamint Kovács Mihály csapata a Biokémiai Tanszékről) egy olyan betegségmodellt dolgoztak ki, amelyben zebrahalak a modellállatok, és ami egyszerre elégíti ki a zebrahal ivarát meghatározó folyamatokkal, valamint a Bloom-szindrómával kapcsolatos többlettudás igényét. A különleges, mondhatni kutatási kollaboráció eredményeit a Cell Death and Disease tudományos folyóiratban publikálták.

4cgz.png
Bloom-fehérje kristályszerkezete DNS-komplexben. PDB ID: 4CGZ

De mi is az a Bloom-szindróma? A Bloom-szindróma egy ritka, genetikai betegség, ami autoszomális recesszív öröklődést mutat, azaz ahhoz, hogy az egyénben kialakuljon a rendellenesség, mindkét szülőtől egy-egy megváltozott génváltozatot kell örökölnie, tehát ha például az egyik szülőtől egészséges, míg a másiktól rendellenes génváltozatot örököl az egyén, a rendellenesség nem fejeződik ki nála, csak úgynevezett hordozó lesz belőle. A rendellenes génváltozatok ebben a szindrómában a Blm-gént érintik, ami az általa kódolt Bloom-fehérjéket, a RecQ fehérjével homológiát mutató fehérjéket kódolja. A Bloom és négy rokonfehérjéje a DNS és a genom integritásának fenntartásában játszik kulcsszerepet, például a DNS kettős száltörésének precíz javításában vagy a telomerek karbantartásában. A Bloom-fehérje megismerése és funkcióinak feltárása továbbá azért is fontos, mert szaporodásának gátlásával egyes ráksejtek túlélése, sőt szaporodása is gátolható lehet. A Bloom-szindróma jellemző tünetei közé tartozik az arányosan alacsony termet, csökkent termékenység, napfény hatására kialakuló piros foltok az arcbőrön (vörös és gyulladt bőrterületek, valamint kitágult kapillárisok), „café au lait” anyajegyek jellemzőek szintén általában az arcbőrön. A szindróma legsúlyosabb és leggyakoribb következményei pedig különböző rákos elváltozások a genomiális instabilitás következtében, ami a várható élettartam jelentős csökkenését eredményezi.

De hogyan lehet alkalmas modellállat ezen sejttani és molekuláris kérdések megválaszolásához elvezető kutatásban a zebrahal? A zebrahalnak mind az öt humán RecQ paralóggal van egy-egy zebrahalban lévő ortológja. Tehát nemcsak azért kiváló modellállat, mert gyorsan sok utód létrehozására képes, apró termetű, ezáltal egyszerű a tartása, hanem az is alkalmassá teszi a modellszerepre, hogy a Bloom-szindrómához kapcsolt humán gének 82%-ának létezik megfelelője a zebrahalakban. Fontos adalék még a két kutatás összefüggéseinek megértéséhez az is, hogy az említett DNS kettős száltörésének javításában részt vevő fehérjék hatással vannak a zebrahalak szexuális determinációjára is. A betegségmodell, a Blm-hiányos és az egészséges halak összevetése nemcsak a humán Bloom-szindrómával mutat hasonlóságokat, hanem segítségével több fajspecifikus (zebrahal-specifikus) tulajdonságra is fény derült. A zebrahalak korai egyedfejlődésére nincs szignifikáns hatással a Blm-fehérje hiánya, és a DNS-roncsoló hatásokat sem befolyásolja, ami abból derül ki, hogy nem volt különbség a Blm-hiányos és az egészséges halak között az említett szempontokat vizsgálva. A különbségek hiányának hátterében az állhat, hogy maguk a rokonfehérjék ideig-óráig képesek részlegesen ellensúlyozni a Blm-fehérjék hiányát. Azonban a több évig tartó élethosszmérés eredménye az volt, hogy a Blm-hiányos zebrahalak is rövidebb ideig élnek, hasonlóan a Bloom-szindrómás emberekhez, továbbá a fertilitás is alacsonyabb, mint egészséges társaik esetében. Fontos megjegyezni továbbá, hogy a zebrahalak termékenységére vonatkozó megállapításokat csak hímeken lehetett vizsgálni, ugyanis a mutáns zebrahalak populációja csak hímekből állt, a teljes ivareltolódás következtében.

Hogyan lehetséges ez? A laboratóriumban használt zebrahal-populációk nem rendelkeznek ivari kromoszómákkal, így a nemek kialakulását a genomban több gén együttes hatása és maga a környezet határozza meg, ezen folyamatok pedig végtére is az ivari őssejtek számának szabályzásában manifesztálódnak. Az említett őssejtek még indifferensek, nem köteleződtek el egyik nem ivarsejtjeinek létrehozásának irányába sem. Ha az őssejtek száma eléri a megfelelő fejlődési stádiumban a küszöbértéket, akkor az adott egyed nősténnyé, ellenkező esetben hímmé alakul. Mivel a mutánsokban hiányoznak a DNS épségéért felelős („genomőrző”) fehérjék, az ivarsejtek nem képesek kellőképpen felszaporodni ahhoz, hogy a halak nősténnyé váljanak, továbbá a kizárólag hímekből álló populációban maga az ivarsejtek termelése is sérül (meiotikus hibákat eredményez a spermatogenezis során), így a fertilitási képességeik is elmaradnak az egészséges egyedekhez képest, hasonlóan a humán Bloom-szindrómához, ahol az érintetteknél szintén csökken a termékenység.

A zebrahalakban alkalmazott betegségmodell tehát nemcsak a ritka genetikai betegséggel kapcsolatos sejttani információk megértéséhez, megismeréséhez járul hozzá, hanem a zebrahalak ivarát kialakító folyamatok szabályzásának, valamint idővel a betegséggel élő emberek életminőségét javítani képes, tüneteket mérséklő hatóanyagok megismeréséhez, fejlesztéséhez is.

Cikk forrása: https://www.nature.com/articles/s41419-022-04815-8

Kiemelt kép forrása: https://biologia.elte.hu/content/halak-es-emberek-uj-megkozelites-a-bloom-szindroma-kutatasaban.t.27461?fbclid=IwAR02kOdN1JbWiZRGznXTwlRQoW2mjPhjkdTS9Ctf42TliPPex0LviITbWrs